התישבות הראשונה בשפנדאו הוקמה במאה ה-7, כאשר שבט הסלאבי בנה ביצורים במפגש של הנהרות האוול (האבל) והספרה. בשנת 928 נכבשה המצודה על ידי מלך גרמניה, הנרי ראשון, אך עד הסוף המאה הסלאבים התקוממו וגירשו את הפולשים. בשנת 1156, השתלט אלברכט הראשון, מרקיז ברנדנבורג על השטח . הוא הקים בשטחה מבצר (שהוזכר לראשונה במקורות כתובים ב- 1197). מצודה הוקמה על מנת להגן על שפנדאו . סביב המבצר גדלה התיישבות, אשר ב-1232 קיבלה מאמד של העיר.
בעיר העתיקה,של שפנדאו נמצאים הבתים העתיקים ביותר בברלין. העיר העתיקה מהווה אחד מאתרי התיירות הראשיים בברלין. המצודה שהוזכרה קודם , היא אחת המצודות היפות ביותר מתקופת הרנסאנס שנשמרו עד ימינו. המצודה היא המבנה העתיק ביותר בשטח העיר ברלין שנשמר עד ימינו. טירה מוקפת מים, במתחמה שוכן, בין היתר, מוזיאון העטלפים עם כ-10,000 עטלפים. טירת שפנדאו היא למעשה המבצר היחיד שנותר מתקופת הרנסנס בצפון אירופה. במקום מתקיימות סדנאות לילדים ואירועים, קונצרטים ותערוכות שונות.
שפנדאו נכון להיום אחד השוכונות של ברלין, התחילת מאה ה-20 השפנדאו היתה עוד עיר עצמאית. מאוחר יותר צורפה כשכונה לברלין.
בשכונה נמצאים גם רוב המפעלים של העיר, תעשיות מפרסמות כמו סימנס, BMW, בוש הקימו מפעלים שלהם בשטחה של השכונה. כאן גם נמצא אחד משני סניפי איקאה שבעיר.